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항응고제 및 혈전용해제는 정맥혈전증 이나 폐석전증 의 예방 및 치료를 위해 사용되는 필수적인 약제입니다. 그러나 이들 약제는 항상 출혈의 위험성을 갖고 있기 때문에 환자 개인별로 적응증과 금기증을 잘 고려하여 용량등을 적절히 선택할 필요가 있습니다.

현재 임상에서는 흔히 사용되고 있는 항응고제로는 헤파린 과 와파린 이 있고 혈전용해제 로는 urokinase, streptokinase, recombinant tissue plasminogen activator 등이 있습니다.

이번시간에는 하지정맥류 치료제인 항응고제 중 헤파린 에 대해 알아보는 시간을 갖도록 하겠습니다. 

 1.항응고제

항응고제는 정상적인 혈액응고 작용을 억제하여 혈전을 예방하거나 치료하는 약제로서 정맥 또는 피하 주사하는 헤파린과 경구 복용하는 와파린이 있는데요, 항응고제는 사용량을 높이면 혈전 생성에 대한 더 강력한 예방이나 치료효과를 얻을 수 있는 반면 중요한 부작용인 출혈도 비례하여 증가함을 항상 염두에 두고 사용하여야 합니다.

따라서 항응고제 사용시 합병증은 최소화하고 효과는 최대화하기 위하여 항응고 상태를 적당한 치료범위(therapeutic range)내에서 유지하는 것이 필요하며 이를 위하여 혈액 검사(응고 기능 검사)를 하여 항응고 치료 효과를 관찰하면서 투여량을 조절하게 됩니다.

두개 내 출혈, 척추혈종, 활동성 내출혈, 고정되지 않은 응고 장애 등이 있을 경우는 항응고제 사용의 금기증입니다.

1. 비분할 헤파린

비분할 헤파린은 4,000~40,000달톤의 분자량을 갖는 나선형의 황산화 다당류입니다.

헤파린은 항트롬빈Ⅲ의 보조인자로서 항트롬빈과 결합 시 트롬빈, 인자 IXa, Xa, Xia, XIIa 등을 비활성화시켜 항응고 효과를 나타내는데요, 이중 헤파린/항트롬빈 복합체는 트롬빈과 인자Xa를 가장 민감하게 억제시키며, 트롬빈을 인자 Xa에 비해 10배 정도 더 민감하게 억제시킵니다.

1) 용량 및 투여방법

헤파린은 예방목적인지 치료목적인지에 따라 사용되는 용량 및 용법이 다릅니다. 비분할 헤파린이 치료 효과를 나타내기 위해서는 활성부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time, aPTT)이 적어도 기준치의 1.5배 이상은 되어야 하며, aPTT가 첫 24시간 이내에 치료 범위에 도달하지 못하면 심부정맥 혈전증이나 폐색전증의 재발률이 현저하게 높아집니다.

Hull 등은 aPTT가 24시간 이내에 치료 범위에 도달한 경우는 4~6%의 낮은 정맥혈전증 의 재발률을 보인 반면 24시간 이내에 치료 범위에 도달하지 못한 경우는 23.3%의 높은 재발률을 보였다고 보고된바 있습니다.

적절한 치료 효과를 얻기 위해서는 비분할 헤파린을 정맥 내로 적절한 양만큼 투여하여야 하는데, 환자의 체중에 따라 투여량을 정하여 사용하는 방법이 표준 고정량을 주사하는 방법보다 치료 용량에 도달하는 속도 면에 있어서 더 효과적인 것으로 알려져 있습니다.

임상에서 흔히 이용되는 방법 중의 하나는 비분할 헤파린 80 IU/kg를 초기에 일회 정맥 주사한 후, 18 IU/kg/h의 용량으로 지속적으로 정맥 주사하면서 aPTT가 치료 범위에 도달되고 안정화 될 때까지 aPTT를 6시간 간격으로 검사하면서 헤파린의 용량을 조절하는 방법입니다.

비분할 헤파린의 항응고 효과는 aPTT로 모니터링하며, 권장되는 aPTT의 치료범위는 기준치의 1.5~2.5배입니다. 보통 aPTT가 안정화된 이후에는 1일 단위로 검사를 시행하게 됩니다.

<체중기준 헤파린의 초기 주사용량>

정맥혈전증 의 위험인자를 가지고 있는 심한 내과질환 환자나 수술환자에서 정맥혈전증 을 예방하기 위한 전통적인 방법에는 5,000 IU의 저용량 헤파린을 하루에 8~12시간 간격으로 피하주사하는 방법이 있습니다.

2) 합병증

헤파린 사용시 가장 심각한 합병증은 출혈입니다.

주요 출혈성 합병증(두개내 또는 후복강 출혈, 2단위 이상의 농축적혈구 수혈을 필요로 하는 출혈)은 비분할 헤파린 치료를 받는 입원 환자의 5% 정도(내과환자의 1%, 외과환자의 8%)에서 나타납니다.

주요 출혈성 합병증이 발생한 경우, 헤파린의 사용을 중단하여야 하며 필요시 protamine sulfate를 사용하면 헤파린의 항응고 효과를 역전시킬 수 있습니다. 일반적으로 1mg의 protamine sulfate는 100IU의 비분할 헤파린을 중화시킬 수 있으나, protamine sulfate 사용시 저혈압, 서맥, 과민반응 등의 부작용 등이 나타날 수 있으므로 부작용 여부를 세심히 관찰하면서 1~3분 이상에 걸쳐 천천히 투여하며, 부작용이 발생시 투여를 중단해야함을 명심해야 할것입니다.

헤파린 유도 저혈소판증은 1~2%에서 발생합니다. 헤파린 치료시작 5~10일 내에 주로 발생되며, 이로 인해 심각한 동맥이나 정맥혈전증 이 초래될 수 있으므로 헤파린 치료를 중단하고 와파린이 치료 범위에 도달할 때까지 hirudin이나 argatroban과 같은 다른 항응고제를 사용합니다.

기타 합병증으로 장기 투여 시간 효소 수치증가와 골감소증 등이 발생할 수 있습니다.

<aPTT 기준 헤파린의 주사용량>

2. 저분자량 헤파린

저분자량 헤파린은 4,000~8,000 달톤의 분자량을 갖는 비분할 헤파린의 유도체로서, 비분할 헤파린의 효소적 또는 화학적 해중합 반응에 의해 생성됩니다.

많은 연구에서 저분자량 헤파린은 기존의 헤파린에 비해 약물역동할적으로 크게 개선되어 보다 안전하고 효과적인 약제임이 보고 되었습니다.

저분자량 헤파린은 비분할 헤파린에 비해 생체 이용률이 높아 피하주사가 가능하며, 피하주사시 거의 100% 흡수율을 나타냅니다.

저분자량 헤파린은 비분할 헤파린에 비해 반감기가 길고 트롬빈보다 인자 Xa에 보다 효과적으로 작용하며 용량반응이 일정하기 때문에 aPTT 모니터링을 필요로 하지 않습니다.

1) 용법 및 용량

저분자량 헤파린 치료약물은 제품마다 약물역동학적 차이로 인해 사용량의 차이가 있는데요, 제품에는 Enoxaparin /Dalteparin /Ardeparin 등이 있습니다.

Enoxaparin은 일반 수술 후 발생하는 정맥의 혈전 질환을 예방하기 위해 수술 약 2시간 전에 20mg 초회 주사후 1일 1회 피하주사하며, 정형외과 수술과 같은 고위험군 환자에서는 수술 약 12시간전에 40mg 초회 주사 후 1일 1회 피하주사하며, 평균 7~10일 정도 사용합니다.

Dalteparin은 수술과 관련된 혈전 예방을 위해 수술 1~2시간 전에 2,500 IU(고위험군에서는 5,000 IU)를 피하주사하고, 수술 후 5~10일간 하루에 한번 2,500 IU(고위험군에서는 5,000 IU)를 피하 주사합니다. 

심부정맥혈전증 치료 시는 100 IU/kg을 1일 2회 피하 주사하거나 200IU/kg을 1일1회 피하주사합니다.

Ardeparin은 최근 미국에서 고관절과 슬관절의 수술을 받는 환자에서 심부정맥 혈전증의 예방을 위해 출시되었으며, 예방적으로 매 12시간마다 50 IU/kg를 14일간 또는 거동이 가능할 때까지 피하로 주사합니다.

2) 합병증

정맥혈전증 이나 폐색전증 을 예방하고 치료하는데 있어서 저분자량 헤파린은 비분할 헤파린과 비교 시 출혈, 헤파린 유도 저혈소판증, 골감소증 등의 합병증의 빈도가 더 낮아 보다 안전하면서도 효과적인 방법이라 보고되고 있습니다.

저분자량 헤파린은 비분할 헤파린에 비해 혈소판 기능억제가 적으며, 미세혈관의 투과성을 증가시키지 않고, 혈소판과 혈관벽 사이의 상호작용을 보다 적게 방해하기 때문에 출혈성 합병증이 더 적게 발생합니다.

이번 글에서는 하지정맥류 치료제인 항응고제 중 주사용법으로 쓰이는 헤파린 사용법에 대해 알아보았습니다.

다음 글에서는 경구복용하는 와파린 사용법에 대해서 알아보는 시간을 갖도록 하겠습니다.

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