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이번글에서는 하지정맥류 치료제 중 혈전용해제에 대해 알아보는 시간을 갖도록 하겠습니다.

혈전용해제

정맥 혈전증을 치료하는데 있어서 헤파린과 경구 항응고제를 사용한 고식적인 치료는 혈전의 조기 용해율이 낮아 최근 들어서는 카테터를 이용한 혈전용해술이 일차적 치료방법으로 사용되는 추세입니다.

항응고제는 새로 혈전이 생기는 것을 막고 혈전이 더 이상 진행하지 못하게 하는 데는 효과적이지만 이미 존재하는 혈전은 용해시킬수가 없습니다.

그러므로 혈전 치료시 항응고제 사용만으로는 적절한 치료가 이루어질 수 없고 정맥혈전증 초기에 혈전용해제를 적절히 사용하면 혈전을 빠르게 용해하여 혈류를 개선시킬 뿐만 아니라 정맥 협착을 예방하고 판막 기능을 보존할 수 있습니다.

정맥혈전증 환자에서 혈전 용해요법의 효과를 지지하는 믿을 만한 임상 연구 결과들이 나와 있는데요, 헤파린만 사용한 군과 혈전용해제를 병합하여 사용한 군에 대한 비교 연구에서 헤파린만을 사용한 군에서는 24시간 후 6%만이 정상적인 혈량측정(plethysmography) 결과를 보인 반면, 혈전용해제를 병합하여 사용한 군에서는 70%에서 정상적인 결과를 보였습니다.

또 다른 연구에서는 증상이 있는 만성 정맥부전증의 발생 빈도가 헤파린만 사용한 군에서는 56%인 반면 혈전용해제를 같이 사용한 군에서는 25%로 낮다고 보고하였습니다.

헤파린과 전신적인 streptokinase 사용을 비교한 한 연구결과를 보면 streptokinase 사용 시 헤파린 사용 군 보다 혈전용해 정도는 3.9배 높았으나 주요 출혈 합병증은 2.9배 더 높게 나타났습니다.

혈전용해제 는 전신적 또는 국소적으로 모두 사용 가능하나 출혈 합병증과 전신적인 부작용을 최소화하고 혈전 용해의 효과를 높이기 위해서 혈전용해제를 전신적으로 주입하는 것보다는 국소적으로 혈전 내에 직접 혈전용해제를 주입하는 카테터 유도 혈전용해요법이 많이 이용되고 있는 것입니다.

현재 임상에서 사용 가능한 혈전 용해제에는 streptokinase, urokinase, recombinant plasminogen activator 가 있으며, 이 세가지 약제는 모두 플라스미노겐을 플라스민으로 활성화시켜 섬유소 분해와 혈전용해를 일으킵니다.

또한 플라스민은 응고인자 Ⅴ, Ⅶ, ⅹⅡ 과 prekallikrein 을 분해함으로써 혈전생성을 제한합니다. 

1. Streptokinase

streptokinase는 베타 용혈 연쇄구균에서 유도되는 높은 항원성을 가진 섬유소 용해효소제로 알레르기 반응을 일으킬수 있으며, 순환항체에 의해서 불활성화 될수 있습니다. 따라서 한번 사용 후 5일에서 1~2년 사이나 최근의 연쇄구균 감염 후에는 사용이 권장되지 않습니다.

streptokinase는 피브린-결합 플라스미노겐에 특이적이지 않으며, 보조인자로서 플라스미노겐을 필요로 합니다. 심부정맥혈전증 과 폐색전증의 치료를 위한 전신적인 용법은 250,000IU를 정맥으로 30분 이상에 걸쳐 주사하고, 100,000IU/hr를 24시간 동안 정맥 주사합니다.

Anisoylated purified streptokinase activator complex는 streptokinase의 수정된 형태로서 혈액 내 순환하는 플라스미노겐을 필요로 하지 않습니다. 이것은 이론적으로는 streptokinase에 비해 장점이 많으나 streptokinase와 마찬가지로 항원성의 문제가 있으며, 심부정맥혈전증 과 폐색전증의 치료에 효과적인 용량은 아직 정해지지 않았습니다.

2. Urokinase

Urokinase는 1947년 소변에서 처음 분리되었으며, 항원성이 없어 알레르기 반응을 거의 일으키지 않으나 열성반응은 일으킬 수 있습니다. Urokinase는 1999년  전까지는 심부정맥혈전증 의 카테터 유도 혈전용해요법에 사용되는 주요한 혈전용해제로 자리잡고 있었으나 여러 가지 문제로 인해 그 후 시장에서 한동안 철수 되었다가 최근 다시 상업적으로 사용이 가능해지고 있습니다.

심부정맥혈전증 과 폐색전증에 대한 전신적인 치료의 용량은 4,400IU/kg를 일시에 정맥주사하고, 2,200IU/kg/h를 12시간 동안 정맥주사하는 것입니다.

혈전 내에 직접 주사시에는 일시에 주지 않고 처음부터 500IU/kg/h의 속도로 주입하며, 혈전이 잘 녹지 않으면 주입속도를 2,000IU/kg/h까지 점차 높일 수 있습니다.

3. Recombinant Plasminogen Activator

현재 임상에서 사용 가능한 약제에는 alteplase와 reteplase가 있습니다.

Alteplase는 1980년대 재조합 DNA 기술을 이용해 중국 비단털쥐 난소 세포주에서 생산되었으며, 항원성이 없어 알레르기 반응을 일으키지 않으므로 필요 시 재투여할  수 있는 인간의 생리적인 혈전용해제 입니다.

다른 사용 가능한 혈전용해제 보다 훨씬 빨리 작용하며, 폐색전증 이 있는 경우 다른 약제에 비해 선호됩니다.

Alteplase는 심부정맥혈전증 의 카테터를 이용한 혈전 용해 치료에 널리 이용되고 있으며, 5mg을 일시에 주입하고 1mg/h의 속도로 최고 0.05mg/kg/h까지 지속적으로 혈전 내에 주입을 하는데요, 폐색전증 치료 시 alteplase의 전신적 용량은 100mg을 두 시간동안 주입하는 것입니다.

Reteplase는 rtPA와 구조적으로 유사한 단사슬을 갖는 재조합 플라스미노겐 활성제입니다. Reteplase는 rtPA에 비해 반감기(14~18분)가 길며, 일시 주입이 가능하며,

Reteplase 10IU를 2분 이상에 걸쳐 일시에 주입하고, 30분 후에 10IU를 다시 일시에 주입합니다.

최근 Grunwald등이 보고한 카테터 유도 혈전 용해요법을 통한 심부정맥혈전증의 치료시 urokinase, alteplase, reteplase 3군 간의 치료효과와 안정성 비교 연구를 보면 완전 혈전 용해율이 각각 71.1%, 65.6%, 50.0% 전체적인 혈전용해 성공률이 각각 97.4%, 96.9%, 100.0%로 3군간에 의미 있는 차이를 보이지 않았으며, 출혈 합병증에 있어서도 3군간에 의미 있는 차이는 없었습니다.

4. 혈전용해제 의 합병증

혈전용해제 치료의 주요 합병증은 출혈이며, 이 중 가장 심각한 합병증은 뇌출혈입니다. 

혈전용해제 치료의 절대적인 금기증에는 활동성 내출혈, 최근 2개월 이내의 뇌혈관 사고, 두개 내 병변이 있는 경우이며, 상대적 금기증에는 주요 외상, 조절되지 않는 고혈압, 활동성 위장관 병변, 최근 10일 이내의 대수술, 안구병변 등이 있습니다.

전신적인 출혈의 발생률은 혈전용해제 나 헤파린 모두 비슷하나 혈전 용해제가 침습적 시술 시 더 많은 출혈을 일으킵니다.

누를 수 있는 부위의 출혈은 압박으로 치료를 시도해보나 압박이 불가능한 곳의 출혈이 발생할 경우 혈전용해제의 투여를 중단하고, 신선 동결혈장과 동결침전물을 사용하면 혈전용해제 의 효과를 반전시킬 수 있습니다.

Aminocaproic acid는 플라스미노겐 활성제의 억제제로 30분에 걸쳐 5g을 정맥 주사하고, 출혈이 멈출 때까지 1g/h의 속도로 주사합니다.

이번글까지 항응고제 및 혈전용해제를 몇번에 나눠 알아보았습니다. 다음 글에서는 혈액과다응고증에 대해서 알아보는 시간을 갖도록 하겠습니다.

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